L-カルボラニルアラニン (LCba) は、ホウ素中性子捕捉療法 (BNCT) の開発に伴い 1976 年に合成された最初の多面体ボラン アミノ酸誘導体です。その設計目的は、人体の必須アミノ酸フェニルアラニンの構造を模倣することでした(下図を参照)。ベンゼン環を炭素-ホウ素かごで置き換えることにより、フェニルアラニン類似体として生物学的代謝プロセスに参加できる可能性があります。同時に、炭素-ホウ素の導入により、分子に三次元芳香族性、疎水性、化学的不活性、高いホウ素含有量などの独特の特性も与えられました。-これにより、ホウ素薬剤は BNCT の直接の候補となるだけでなく、薬剤活性を改善するための分子ツールにもなりました。
以前の研究では、L-カルボラニルアラニンは優れた安全性を示しました。動物実験では、マウス 1 匹あたり 25mg (または 85mg/kg) の用量で腹腔内注射した場合、3 週間以内に毒性作用は観察されなかったことが示されました (J. Labeled Compd. Radiopharm. 1977, 14, 487)。マウス黒色腫細胞を用いた実験では、L-カーボンボラン-アラニンの細胞内結合能力は、一般的に臨床で使用されているホウ素薬 BPA よりも優れていました。中性子照射後、細胞生存率は大幅に減少しました (Acta. Oncologica. 1994、33、685)。
興味深いのは、L-カルボラニルアラニンがクロロアセチル化および修飾された後、翻訳開始因子に変換され（下図に示すように）、L-カルボラニルアラニンを大環状ペプチドに組み込むことに成功したことです。この大環状ペプチドはヒト上皮成長因子受容体に対して高い親和性と特異性を持ち、受容体の疎水性部位への結合に直接関与することができ、その機能はフェニルアラニンで置き換えることはできません。同時に、L-カルボラニルアラニンの導入によりペプチドの安定性が向上します。フルオレセインで標識された大環状ペプチドは蛍光イメージングにも使用でき (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19193)、BNCT ホウ素薬の非常に有望な候補化合物です。
ホウ素は{0}ベースの薬剤であるだけでなく、薬剤開発における「魔法の助っ人」でもあります。膵臓トリプシン阻害剤類似体のペプチド鎖内のフェニルアラニンを置換するアミノ酸単位として L- カルボラニルアラニンを使用することにより (下図に示すように)、酵素のフェニルアラニンの疎水性認識部位に効果的に結合することができ、フェニルアラニン ペプチド鎖よりも優れた効果でトリプシンに対して優れた阻害効果を発揮します (Helv. Chim.アクタ. 1977、60、959）。さらに、[Leu]の4位のフェニルアラニンを置換した後、5]-エンケファリンと L- カルボラニルアラニン（下の図を参照）、[車4、レウ5]-エンケファリンはオピオイド受容体に対する結合親和性が 3 倍増加し、天然で最も強い [Met に匹敵します]5]-エンケファリン（FEBS Lett. 1977、82、325）。
上記の研究は、L-カルボラニルアラニンが独自の科学的価値と幅広い応用の可能性を備えていることを示しています。調製プロセスの画期的な進歩により、L-カルボラニルアラニンとその誘導体が当社で市販されるようになりました。将来的には、キラルカルボラン-アラニンとその誘導体が、正確な薬物分子の設計においてますます重要な役割を果たすようになるだろうと私たちは考えています。